疾患を治療するためＣＤ１３８を標的とする免疫複合体を投与することを有する方法及び治療レジメンが開示される。この免疫複合体は、唯一の有効成分として、治療レジメンの一部として、又は抗癌組合せ剤の一部として用いられる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ１３８発現標的細胞に関連する疾患を治療するための方法であって、
それを必要とする患者に対して有効量の免疫複合体を投与する
ことを含み、前記免疫複合体は、
ＣＤ１３８発現細胞を標的とする少なくとも１つの標的剤と、
少なくとも１つのエフェクター分子と
を含み、前記標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより前記免疫複合体を形成し、前記有効量は、許容量である
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
免疫複合体は、有害な副作用を治療するための剤と組み合わせて投与される場合、対象に対して５ｍｇ／ｍ^２から２００ｍｇ／ｍ^２の量で投与される、又は薬物動態学的相当で５ｍｇ／ｍ^２から２００ｍｇ／ｍ^２の量で投与される
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
初回投与終了から０から２時間後の対象の血漿における免疫複合体の最大濃度は、前記免疫複合体の理論最大濃度の５０％未満、好ましくは４０％未満、より好ましくは３０％未満、更に好ましくは２０％未満、更には１０％未満である
請求項１及び２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
免疫複合体が少なくとも４回投与され、各回の投与終了から０から２時間後の対象の血漿における前記免疫複合体の最大濃度は、前記免疫複合体の理論最大濃度の５５％未満、好ましくは５０％未満、より好ましくは４０％未満、更に好ましくは３０％未満、２０％未満、又は１０％未満である
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
免疫複合体は、用量として、好ましくは繰り返し単回用量として、約１０ｍｇ／ｍ^２以下、約２０ｍｇ／ｍ^２以下、約３０ｍｇ／ｍ^２以下、約４０ｍｇ／ｍ^２以下、約８０ｍｇ／ｍ^２以下、約９０ｍｇ／ｍ^２以下、約１００ｍｇ／ｍ^２以下、又は約１２０ｍｇ／ｍ^２以下の用量で投与され、
平均日量が、約４００μｇ／ｍ^２から約６ｍｇ／ｍ^２であって、約５００μｇ／ｍ^２、約１ｍｇ／ｍ^２、約２ｍｇ／ｍ^２、約３ｍｇ／ｍ^２、約４ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２を含み、及び／又は
平均週量が、約３ｍｇ／ｍ^２から約４０ｍｇ／ｍ^２であって、約５ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２、約１５ｍｇ／ｍ^２、約２０ｍｇ／ｍ^２、約２５ｍｇ／ｍ^２、約３０ｍｇ／ｍ^２、又は約３５ｍｇ／ｍ^２を含む
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
約２０日間、約３０日間、約４０日間、約５０日間、約６０日間、約７０日間、約８０日間、約９０日間、約１００日間、約１２０日間、約１４０日間、約１６０日間、約１８０日間、約１９０日間、約２００日間、約２１０日間、又はそれ以上の日数の間、病態安定が維持される
請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
１サイクル約３週間の治療サイクルにおいて、約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、約１０回、約１１回、約１２回の治療サイクルの間、病態安定が維持される
請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
少なくとも病態安定が、２０ｍｇ／ｍ^２で５回、６回、７回、８回、９回、又は１０回の治療サイクルの間維持される
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
最大８回の治療サイクルの後にやや有効が観測される
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
１日目に免疫複合体を投与する約３週間を含む治療サイクルにおいて、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、若しくはそれ以上の回数の治療サイクルの期間持続するか、又は７日間、１４日間、２１日間、２８日間、３５日間、４２日間、４９日間、５６日間、６３日間、７０日間、７７日間、又は８２日間持続する、病態安定、奏効、特にやや有効、部分寛解、非常に良好な部分寛解、ストリンジェント完全寛解、若しくは完全寛解を生じる
請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
免疫複合体は、５ｍｇ／ｍ^２又は１０ｍｇ／ｍ^２から１６０ｍｇ／ｍ^２未満、好ましくは１５０ｍｇ／ｍ^２、１４０ｍｇ／ｍ^２、１３０ｍｇ／ｍ^２、又は１２０ｍｇ／ｍ^２までの量で、対象に投与される
請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
最大濃度は、１０ｍｇ／ｍ^２の場合３μｇ／ｍＬ未満、２０ｍｇ／ｍ^２の場合８μｇ／ｍＬ未満、４０ｍｇ／ｍ^２の場合１５μｇ／ｍＬ未満、８０ｍｇ／ｍ^２の場合２５μｇ／ｍＬ未満、又は１２０ｍｇ／ｍ^２の場合３０μｇ／ｍＬ未満である
請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
最大濃度は、２０ｍｇ／ｍ^２の場合１４μｇ／ｍＬ未満、４０ｍｇ／ｍ^２の場合１５μｇ／ｍＬ未満、又は８０ｍｇ／ｍ^２の場合２５μｇ／ｍＬ未満である
請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
ＣＤ１３８が、患者における標的細胞及び非標的細胞に発現しており、投与の結果として、免疫複合体の穏やかな又は遅い血漿クリアランスが生じ、ＣＤ１３８を発現する前記非標的細胞、特に上皮細胞は、実質的に影響を受けない
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ＣＤ１３８を発現する標的及び非標的細胞におけるＣＤ１３８発現レベルは同等である
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
投与される有効量は、有害な副作用を治療するための剤と組み合わせて投与される場合、２００ｍｇ／ｍ^２未満であるか、又は薬物動態学的相当で２００ｍｇ／ｍ^２未満であり、投与の結果として、好ましくは４０時間、３０時間、２０時間、１５時間、１０時間、９時間、８時間、７時間、６時間、又は５時間未満後に対象において奏効が生じる
請求項１４及び１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
有効量は、１２０ｍｇ／ｍ^２超である
請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
有効量が、単回投与、繰り返し単回投与又は複数回投与で投与される
請求項１４から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
各回投与後の最大血中濃度値が、理論最大血中濃度値の５５％超である
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
投与の結果として、少なくとも病態安定、やや有効、又は部分寛解のＦＬＣ又はＭ蛋白質レベルが、患者において好ましくは初回投与後に生じる
請求項１４から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
免疫複合体は、ＣＤ１３８に対する抗原結合領域（ＡＢＲ）と、更なる抗体領域とを有し、前記更なる抗体領域の少なくとも一部は、ヒト抗体のものであってＩｇＧ４アイソタイプ性を与える
請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
免疫複合体は、ｎＢＴ０６２又はｎＢＴ０６２に対し少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％の配列同一性を有する標的抗体を含む、又はＢＴ０６２に対応する
請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
免疫複合体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することから実質的になり、前記組成物の活性成分は、実質的に、前記免疫複合体からなる
請求項１から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
免疫複合体が静脈内投与される
請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
免疫複合体が繰り返し単回投与で静脈内投与される
請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
疾患が、ＣＤ１３８発現に関連の血漿増殖性障害であり、多発性骨髄腫、特に再発性又は難治性多発性骨髄腫などである
請求項１から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
標的細胞においてＣＤ１３８を発現する疾患は、腎細胞癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、前立腺腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、結腸癌、扁平上皮癌、肺癌、特に扁平上皮細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、胸腺、子宮、膀胱又は卵巣癌からなる群から選択される
請求項１及び２のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
疾患は、骨痛及び骨合併症の少なくともいずれかに関連し、免疫複合体の投与により、骨痛及び骨合併症の少なくともいずれかを、好ましくは受容可能なレベルまで減じる
請求項１から２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
免疫複合体は、難治性表現型を克服する
請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
ＣＤ１３８発現標的細胞に関連する疾患を治療する方法であって、
（ｉ）前記疾患を、多発性骨髄腫などのＣＤ１３８発現標的細胞に関連しているものとして特定すると共に、免疫調節薬及びプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれかを含む１以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しいものとして特定することと、
（ｉｉ）対象に対して請求項２における有効量の免疫複合体を、好ましくは静脈内投与すること
を含み、前記対象は、免疫調節薬及びプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれか含む１以上の細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しく、前記疾患が治療される
ことを特徴とする方法。
【請求項３１】
ＣＤ１３８発現標的細胞に関連する疾患を治療する方法であって、
そのような治療を必要とすると共に、５０ｎｇ／ｍＬ超、６０ｎｇ／ｍＬ超、７０ｎｇ／ｍＬ超、８０ｎｇ／ｍＬ超、１００ｎｇ／ｍＬ超、１５０ｎｇ／ｍＬ超、２００ｎｇ／ｍＬ超、２００ｎｇ／ｍＬ超、４００ｎｇ／ｍＬ超、５００ｎｇ／ｍＬ超、６００ｎｇ／ｍＬ超、７００ｎｇ／ｍＬ超、８００ｎｇ／ｍＬ超、９００ｎｇ／ｍＬ超、１，０００ｎｇ／ｍＬ超、１，１００ｎｇ／ｍＬ超、１，２００ｎｇ／ｍＬ超、１，３００ｎｇ／ｍＬ超、１，４００ｎｇ／ｍＬ超、１，５００ｎｇ／ｍＬ超などの高レベルのｓＣＤ１３８を呈する患者に対して、請求項１における有効量の免疫複合体を投与すること
を含み、２０ｍｇ／ｍ^２又は４０ｍｇ／ｍ^２の量が有効でありやや有効などの奏効を提供する
ことを特徴とする方法。
【請求項３２】
奏効は、免疫複合体の選択的結合から生じる
請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
対象が、レナリドマイドなどの免疫調節薬及びボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤の少なくともいずれかを含む細胞毒性剤による治療に対して奏効しない又は奏効が乏しい
請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１つの細胞毒性剤と、ＣＤ１３８発現細胞を標的にする標的剤を含む少なくとも１つの免疫複合体と、
少なくとも１つのエフェクター分子と
を含む抗癌組合せ剤であって、前記標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより前記免疫複合体を形成し、
（ａ）前記組合せ剤が、１超、１．１超、１．２超、１．３超、１．４超のシナジー比を有するか、
（ｂ）前記組合せ剤が、２超のＬｏｇ_１０ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌを有するか、又は
（ｃ）前記組合せ剤が、約１のシナジー比を有し、前記エフェクター分子及び前記細胞毒性剤は、干渉作用機構を有し、
前記抗癌組合せ剤は、医薬組成物であるか、又は前記少なくとも１つの細胞毒性剤及び前記少なくとも１つの免疫複合体を別々の容器に含むキットである
ことを特徴とする抗癌組合せ剤。
【請求項３５】
細胞毒性剤は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、血管新生抑制剤、ＤＮＡアルキル化剤、又はこれら２以上の混合物である
請求項３４に記載の抗癌組合せ剤。
【請求項３６】
細胞毒性剤は、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、メルファラン、又はこれら２以上の混合物である
請求項３４に記載の抗癌組合せ剤。
【請求項３７】
標的剤は、ＣＤ１３８発現細胞を標的とする改変された標的抗体である
請求項３４から３６のいずれかに記載の抗癌組合せ剤。
【請求項３８】
改変された標的抗体は、ＣＤ１３８に対するＡＢＲと、
更なる抗体領域とを含み、前記更なる抗体領域の少なくとも一部は、ヒト抗体のものであってＩｇＧ４アイソタイプ性を与える
請求項３７に記載の抗癌組合せ剤。
【請求項３９】
免疫複合体は、ｎＢＴ０６２又はｎＢＴ０６２に対し少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％の配列同一性を有する標的抗体を含む、又はＢＴ０６２に対応する
請求項３８に記載の抗癌組合せ剤。
【請求項４０】
エフェクター分子及び細胞毒性剤は、干渉作用機構を有し、前記作用機構は、好ましくは微小管の阻害又は細胞周期停止の誘導を伴う
請求項３３から３８のいずれかに記載の抗癌組合せ剤。
【請求項４１】
干渉作用機構が、細胞周期停止の誘導であって、細胞毒性剤が、メルファラン、ボルテゾミブ、レナリドマイド、又はサリドマイドである
請求項４０に記載の抗癌組合せ剤。
【請求項４２】
エフェクター分子及び細胞毒性剤は、非干渉作用機構を有する
請求項３４から３９のいずれかに記載の抗癌組合せ剤。
【請求項４３】
抗癌組合せ剤が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である
請求項３４から４２のいずれかに記載の抗癌組合せ剤。
【請求項４４】
抗癌組合せ剤が、第１の容器に免疫複合体を含み、第２の容器に少なくとも１つの細胞毒性剤を含み、キットの各コンポーネントの使用方法に関する指示書を含むキットである
請求項３４から４２のいずれかに記載の抗癌組合せ剤。
【請求項４５】
ＣＤ１３８発現標的細胞に関連する疾患を治療するための方法であって、
それを必要とする患者に対して、請求項３４から４４のいずれかの抗癌組合せ剤、又は少なくとも１つの細胞毒性剤とＣＤ１３８発現細胞を標的とする標的剤及び少なくとも１つのエフェクター分子を含む少なくとも１つの免疫複合体とを有する抗癌組合せ剤の有効量を投与すること
を含み、前記標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより前記免疫複合体を形成し、前記免疫複合体は、難治性表現型を克服すること
を特徴とする方法。
【請求項４６】
ＣＤ１３８発現標的細胞に関連する非血漿増殖性疾患を治療するための方法であって、
それを必要とする対象に対して又は前記非血漿増殖性疾患の細胞に対して有効量の免疫複合体を投与する
ことを含み、前記免疫複合体は、
ＣＤ１３８発現細胞を標的とする少なくとも１つの標的剤と、
少なくとも１つのエフェクター分子と
を含み、前記標的剤は、機能的に前記エフェクター分子に結合することにより前記免疫複合体を形成し、
前記ＣＤ１３８は、患者の標的細胞及び非標的細胞において同等レベルで発現される、又は前記ＣＤ１３８は、前記患者の前記標的細胞において、ＣＤ１３８発現非標的細胞のレベルよりも低いレベルで発現される
ことを特徴とする方法。
【請求項４７】
ＣＤ１３８発現非標的細胞は、上皮細胞である
請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
疾患の標的細胞からは、２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間の期間に亘ってＣＤ１３８が取り除かれる
請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
疾患は、乳癌である
請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
免疫複合体は、固形腫瘍の寛解を誘発する
請求項４５及び４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
固形腫瘍は、膵臓癌又は乳癌である
請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
寛解の後、腫瘍の再成長がない期間が続く
請求項５０及び５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
疾患は、腎細胞癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、前立腺腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、結腸癌、扁平上皮癌、肺癌、特に扁平上皮細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、胸腺、子宮、膀胱又は卵巣癌である
請求項４５及び４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
腫瘍は、乳癌であり、前記乳癌は、エストロゲンレセプター陰性、プロゲステロンレセプター陰性及びハーセプチン耐性の少なくともいずれかである
請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
標的抗体は、改変された抗体である
請求項１から５４のいずれかに記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図７Ｄ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図８Ｄ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【公表番号】特表２０１２−５２６０７９（Ｐ２０１２−５２６０７９Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０９０３２（Ｐ２０１２−５０９０３２）
【出願日】平成２２年５月５日（２０１０．５．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５６１２４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２８０８７
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（３９００３５３７８）バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト (13)
【出願人】（５０４０３９１５５）イミュノジェン・インコーポレーテッド (36)
【Ｆターム（参考）】